Técnica de edición de ácidos nucleicos

La promesa de la tecnología CRISPR/Cas9 en la terapia de la diabetes mellitus: cómo la edición genética está revolucionando la investigación y el tratamiento de la diabetes

Tipo de Edición:

• Ex vivo: Edición genética realizada en células pancreáticas alogénicas cultivadas fuera del cuerpo.
• Somática: Solo se modifican células somáticas, sin alterar células germinales.

Dirigido hacia:

• Genes específicos de la producción y regulación de insulina como:

INS (gen de la insulina), clave para restaurar síntesis y secreción de insulina.
PDX1 (factor de transcripción pancreatic duodenal homeobox 1), esencial para el desarrollo y función de células β.
GLUT2 (transportador de glucosa), importante para la detección de glucosa y secreción insulínica.

• Genes relacionados con la respuesta inmunitaria para evitar rechazo:

Edición de HLA (antígenos leucocitarios humanos), para disminuir reconocimiento y destrucción por células T.

• Genes involucrados en resistencia a insulina (diabetes tipo 2), mediante edición en tejido adiposo marrón para mejorar sensibilidad metabólica, como PPARG (receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas).

Dirigido por:

• Sistema CRISPR/Cas9 que utiliza ARN guía (sgRNA) diseñado para reconocer secuencias únicas en los genes blanco.
• Edición dirigida mediante:
•     NHEJ (non-homologous end joining): provoca cortes y errores en la reparación que resultan en silenciamiento o knockout génico.
• HDR (homology-directed repair): permite inserción precisa de secuencias correctivas cuando se suministra ADN molde.

Órgano a tratar:

• Principalmente el páncreas, enfocado en las células β productoras de insulina para restaurar función endocrina.
• También se explora el tejido adiposo pardo para abordar la resistencia insulínica en diabetes tipo 2.

Vía de administración:

• Implantación subcutánea mediante un dispositivo poroso que contiene las células editadas (producto VCTX210).
• El dispositivo protege a las células del ataque inmunológico y mantiene la liberación controlada de insulina.

Resultados:

• A corto plazo
• Restauración parcial de la función endocrina pancreática, confirmada por producción de insulina.
• Disminución en la respuesta inmunitaria contra las células implantadas.
• Inicio de mejora en el control glucémico en modelos preclínicos.
• A mediano plazo
• Mayor supervivencia y proliferación de las células implantadas.
• Producción sostenida y fisiológicamente relevante de insulina.
• Reducción significativa en la necesidad de administración exógena de insulina.
• A largo plazo:
• Potencial para una cura funcional de diabetes tipo 1.
• Prevención o reducción considerable de complicaciones crónicas como nefropatía, neuropatía y retinopatía.
• Posible mejora de la sensibilidad a insulina en diabetes tipo 2 si se edita tejido metabólicamente relevante.

Imagen obtenida de: https://www.researchgate.net/publication/372783625/figure/fig5/AS:11431281204680860@1699930263295/CRISPR-Cas9-as-a-therapeutic-tool-for-diabetes-mellitus-types-I-and-II.png

Bibliografía: Cheng Y, Wang H, Li M. The promise of CRISPR/Cas9 technology in diabetes mellitus therapy: How gene editing is revolutionizing diabetes research and treatment. J Diabetes Complications [Internet]. 2023;37(8):108524. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2023.108524